胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是全球最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率低于8%，临床治疗手段极为有限。近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在肿瘤治疗领域展现出广阔前景，尤其在克服传统化疗耐药方面具有独特潜力。然而，胰腺癌中铁死亡的具体调控网络仍不明确。2025年发表于《Journal of Hematology & Oncology》（中科院一区，IF: 28.5）的研究《Disruption of the sorcin–PAX5 protein–protein interaction induces ferroptosis by promoting the FBXL12-mediated ubiquitination of ALDH1A1 in pancreatic cancer》首次系统揭示：sorcin（可溶性耐药相关钙结合蛋白）顺利获得其非钙结合功能，与转录因子PAX5发生胞质互作，抑制其核转位，进而下调E3泛素连接酶FBXL12的表达，减少ALDH1A1的泛素化降解，最终抑制铁死亡进程。更为重要的是，该研究顺利获得天然产物筛选，鉴定出celastrol可特异性靶向sorcin的Cys194位点，破坏sorcin–PAX5蛋白相互作用，从而重启铁死亡程序。该研究不仅揭示了sorcin在胰腺癌中的全新分子机制，也为基于铁死亡诱导的胰腺癌靶向治疗给予了新靶点与新策略。

Part 1：sorcin的表达特征与促癌功能确立

研究者顺利获得TCGA与GEO数据库分析及免疫组化实验，发现sorcin在胰腺癌组织中显著高表达，且其高表达与患者总体生存期缩短及肿瘤分期升高显著相关（图1A-E）。

在细胞与动物模型中，sorcin敲低显著抑制肿瘤细胞迁移、侵袭、肿瘤球形成及ALDH1A1表达，而过表达则促进这些恶性表型（图2A-M）。这些结果确立了sorcin在胰腺癌中的促癌角色，并提示其可能顺利获得调控ALDH1A1影响肿瘤干细胞特性。

Part 2：sorcin作为铁死亡抑制剂的功能验证

为进一步探究sorcin是否调控铁死亡，研究者检测了sorcin敲低后脂质ROS、MDA水平显著上升，线粒体出现典型铁死亡形态变化（图3A-K）。

此外，sorcin敲低并未显著诱导凋亡，但顺利获得铁死亡抑制剂liproxstatin-1可逆转其诱导的GSDMD-N切割，说明sorcin主要顺利获得抑制铁死亡发挥作用（图3L-N）。

sorcin敲低还增强了RSL3与erastin等铁死亡诱导剂的敏感性，进一步证实其在铁死亡调控中的核心地位（图4A-N）。

Part 3：sorcin-FBXL12-ALDH1A1轴调控铁死亡的机制解析

为系统解析sorcin调控铁死亡的深层机制，研究者第一时间顺利获得DIA定量蛋白质组学技术，对比sorcin敲低与对照组的蛋白表达谱，发现E3泛素连接酶FBXL12是表达上调最为显著的蛋白之一（图6D），提示其可能为sorcin的下游关键效应分子。随后的功能实验证实，sorcin敲低显著提升FBXL12的mRNA与蛋白水平，而过表达sorcin则起相反作用（图6E-I）。

进一步顺利获得免疫共沉淀与免疫荧光实验，研究者明确FBXL12可直接结合ALDH1A1并介导其K48链接的多聚泛素化修饰，从而促进ALDH1A1经由蛋白酶体途径降解（图8A-K）。这一发现不仅将FBXL12界定为ALDH1A1的上游E3连接酶，也揭示了sorcin顺利获得负调控FBXL12以维持ALDH1A1蛋白稳定性的新机制。

那么sorcin如何调控FBXL12的表达？研究者顺利获得生物信息学分析锁定FBXL12启动子区-492至+251 nt为核心转录调控区域（图9C-D），并预测B细胞特异性转录因子PAX5为其关键调控因子。染色质免疫共沉淀与双荧光素酶报告基因实验证实，PAX5可直接结合于FBXL12启动子的Site 2与Site 4位点，并正向驱动其转录（图9E-G）。关键的机制突破在于，研究者发现sorcin在胞浆中与PAX5发生蛋白互作（图9I-J），并将其“扣押”在胞浆中，阻止其进入细胞核行使转录功能（图9K-N）。因此，高表达的sorcin顺利获得抑制PAX5核转位，下调FBXL12转录，减少ALDH1A1泛素化降解，最终增强细胞对铁死亡的抵抗能力。

Part 4：celastrol靶向sorcin–PAX5相互作用诱导铁死亡的发现与功能验证

基于上述机制，靶向sorcin–PAX5蛋白相互作用成为诱导铁死亡的潜在策略。研究者顺利获得表面等离子共振技术高通量筛选304种天然产物，发现天然三萜类化合物celastrol与sorcin蛋白具有高亲和力，其平衡解离常数Kd为2.13 μM（图10A-C）。后续顺利获得细胞热位移分析、点击化学探针pull-down等实验，在细胞内外均证实celastrol可直接与sorcin结合（图10H-Q）。分子对接与点突变实验进一步揭示，celastrol顺利获得其醌甲基结构域与sorcin第194位半胱氨酸残基发生迈克尔加成反应，形成共价键（图10T-U），该结合是破坏sorcin–PAX5相互作用的结构基础。

celastrol处理有效解除了sorcin对PAX5的胞浆滞留，促进PAX5核转位（图11A-C），进而上调FBXL12转录与翻译，增强ALDH1A1的泛素化降解（图11D-F）。功能上，celastrol以浓度依赖性方式诱导脂质过氧化物及MDA积累（图11G-I），并与RSL3、erastin等铁死亡诱导剂表现出显著的协同效应（图11J-N）。这种促铁死亡作用可被liproxstatin-1与ferrostatin-1完全逆转（图11O）。

在细胞源性及人源性肿瘤异种移植模型中，celastrol显著抑制肿瘤生长，免疫组化分析显示肿瘤组织中ALDH1A1表达下调而FBXL12表达上调（图12A-J），从临床前层面验证了靶向sorcin–PAX5互作以诱导铁死亡的治疗潜力。

总结与展望

本研究系统揭示了sorcin顺利获得结合PAX5抑制其核转位，下调FBXL12表达，减少ALDH1A1泛素化，从而抑制铁死亡的完整机制（图13）。celastrol作为首个靶向sorcin-PAX5相互作用的天然产物，不仅为胰腺癌治疗给予了新型铁死亡诱导剂，也展示了基于蛋白-蛋白相互作用破坏剂的开发策略。该研究深化了对sorcin非经典功能的理解，为今后针对sorcin信号通路的药物设计给予了理论依据与实验基础。

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原文信息：

Yahui Ding et al. *Disruption of the sorcin–PAX5 protein–protein interaction induces ferroptosis by promoting the FBXL12-mediated ubiquitination of ALDH1A1 in pancreatic cancer*. Journal of Hematology & Oncology (2025).

DOI: http://doi.org/10.1186/s13045-025-01680-8