糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）作为糖尿病最严重且高发的微血管并发症之一，是导致终末期肾病的主要病因，严重影响患者生存质量与预后。尽管高血糖引发的代谢紊乱与慢性炎症已被公认为DN的核心发病机制，然而连接代谢异常与纤维化进程的关键分子事件仍不明确。2025年5月发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》（中科院一区，IF: 9.6）的研究《IGFBP5 promotes EndoMT and renal fibrosis through H3K18 lactylation in diabetic nephropathy》首次系统揭示：胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）在高糖环境中作为糖酵解的关键驱动因子，顺利获得促进乳酸介导的组蛋白H3K18乳酰化（H3K18la），激活NLRP3炎症小体，进而诱导内皮—间质转化（EndoMT），最终加速肾纤维化进程。该研究不仅确立了IGFBP5在代谢—表观遗传—炎症网络中的枢纽地位，也构建了一条从临床样本出发，经细胞与动物模型验证，最终深入分子机制解析的完整科研路径，为DNA的靶向干预给予了新理论与新靶点。

Part 1：研究困局与技术破局——IGFBP5从代谢调控到表观修饰的角色跃迁

传统上，IGFBP家族成员多被认为顺利获得IGF信号调控细胞生长与纤维化，然而IGFBP5在高糖环境下是否具备独立于IGF的代谢调控功能尚不明确。本研究突破性地发现，在高糖刺激的肾小球内皮细胞与DN小鼠模型中，IGFBP5显著上调，并驱动糖酵解关键酶LDHA与PKM2表达，促进乳酸生成（图4A-C）。进一步顺利获得shRNA敲低IGFBP5及糖酵素抑制剂2-DG处理，证实其调控乳酸水平与下游组蛋白乳酰化，揭示其在代谢重编程中的核心地位，突破了以往对IGFBP5仅作为结合蛋白的认知局限。

Part 2：从表达谱到功能验证——IGFBP5在DN中的促纤维化角色确立

研究者第一时间在STZ诱导的DN小鼠模型及高糖处理的肾小球内皮细胞中系统验证了IGFBP5的表达上调，并与EndoMT标志物变化同步（图1A-D）。

体外实验中，敲低IGFBP5显著逆转高糖诱导的内皮标志物CD31/VE-cadherin下降与间质标志物α-SMA/FSP-1上升，抑制细胞迁移与表型转化（图2C-D）。

体内实验进一步证实，敲低IGFBP5可降低尿蛋白水平、减轻肾小球损伤与间质纤维化（图6A-E），明确其作为促纤维化因子的功能身份。

Part 3：从机制探索到通路解析——IGFBP5如何激活“糖酵解—乳酰化—NLRP3—EndoMT”轴

本研究顺利获得多层次实验系统解析了IGFBP5促进肾纤维化的完整分子通路。在机制层面，研究人员发现高糖环境下IGFBP5表达上调后，第一时间顺利获得增强糖酵解关键酶LDHA和PKM2的表达（图4C），促进糖酵解通量，导致乳酸大量积累（图4A）。这一代谢重构不仅为细胞给予能量，更重要的是创造了特殊的表观遗传调控环境。关键的突破在于发现乳酸作为前体物质，直接驱动了组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酰化修饰（H3K18la）。实验表明，敲低IGFBP5或使用糖酵解抑制剂2-DG均能显著降低总组蛋白乳酰化（Pan-Kla）及特异性的H3K18la水平（图5A），确立了代谢产物与表观修饰之间的直接联系。深入机制探索发现，H3K18la并非随机分布，而是特异性富集在NLRP3与IL-1β基因的启动子区域（图5C）。这种特异的结合模式顺利获得ChIP-qPCR实验得到证实，且IGFBP5敲低显著削弱了这种结合，从表观遗传层面阐释了代谢重编程如何精确调控特定炎症基因的转录激活。

下游功能验证显示，NLRP3炎症小体的激活是该通路诱导EndoMT的关键执行环节。高糖条件下，NLRP3、cleaved caspase-1和IL-1β的表达均显著上调（图4D），而这一效应可被IGFBP5敲低所逆转。

使用NLRP3特异性抑制剂MCC950处理，能够有效模拟IGFBP5敲低的表型，逆转内皮细胞向间质细胞的转化（图3B-C），证明了NLRP3炎症小体在该通路中的不可或缺性。

这些实验结果环环相扣，最终勾勒出一条从代谢异常到纤维化表型的完整信号轴：IGFBP5 → 糖酵解增强 → 乳酸堆积 → H3K18乳酰化 → NLRP3/IL-1β转录激活 → EndoMT → 肾纤维化，为理解糖尿病肾病的发病机制给予了全新的理论框架。

Part 4：从分子交互到功能域验证——IGFBP5在代谢与炎症交叉网络中的枢纽定位

虽然本研究未对IGFBP5蛋白进行详细的功能域解析，但顺利获得多维度实验证据充分展现了其在代谢与炎症交叉网络中的核心地位。研究发现IGFBP5作为上游调控因子，具有多重生物学功能：一方面顺利获得调控糖酵解酶LDHA/PKM2的表达影响乳酸代谢（图4C，7C）；另一方面，其表达水平变化直接关联组蛋白修饰状态与炎症小体活性（图5A-B，7A-B），展现出其在连接不同生物学过程中的独特作用。

在动物模型层面，研究进一步证实了IGFBP5的多效调控功能。肾脏特异性敲低IGFBP5不仅改善了肾功能指标和病理改变，更重要的是实现了多通路同步调控：在分子水平上，同时抑制了糖酵解关键酶表达（LDHA/PKM2，图7C）、降低了组蛋白乳酰化水平（Pan-Kla/H3K18la，图7B）、阻断了NLRP3炎症小体活化（NLRP3/IL-1β，图7A），并最终逆转了EndoMT进程（图6D-G）。尤为值得注意的是，免疫荧光结果显示IGFBP5与间质标志物α-SMA在肾小球内皮细胞中高度共定位（图6F-G），这不仅为IGFBP5直接参与EndoMT给予了形态学证据，也提示其可能顺利获得局部微环境调控促进细胞表型转化。这些发现从分子到整体层面确立了IGFBP5在糖尿病肾病中的枢纽地位：它不仅是代谢重编程的驱动者，还是表观遗传修饰的调节者，更是炎症反应的启动者。这种多维度的调控特性使得IGFBP5成为理解糖尿病肾病复杂发病机制的关键节点，也为开发同时干预多个病理环节的治疗策略给予了新的靶点方向。

Fig. 6

Fig. 7

总结与展望

本研究系统揭示了IGFBP5作为糖尿病肾病中连接代谢异常、表观修饰与炎症激活的关键分子，顺利获得“糖酵解—H3K18乳酰化—NLRP3—EndoMT”轴驱动肾纤维化的全新机制（图8）。这不仅深化了对DN多维度发病机制的理解，也为开发靶向IGFBP5或其下游信号的治疗策略给予了新靶点。此外，该研究凸显了代谢—表观遗传—炎症网络在慢性肾病中的交互作用，为未来探索其他纤维化疾病中非经典信号通路给予了范例。

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原文信息：

Xiaofang Hu et al. IGFBP5 promotes EndoMT and renal fibrosis through H3K18 lactylation in diabetic nephropathy. Cellular and Molecular Life Sciences (2025).

DOI: http://doi.org/10.1007/s00018-025-05718-5