代谢重编程与铁死亡抵抗是肿瘤恶性进展的重要机制。丝氨酸代谢关键酶PHGDH在多种癌症中高表达，但其是否顺利获得调控铁死亡影响膀胱癌进展尚不明确。2022年发表于《International Journal of Biological Sciences》的研究《PHGDH Inhibits Ferroptosis and Promotes Malignant Progression by Upregulating SLC7A11 in Bladder Cancer》首次揭示：PHGDH顺利获得结合并稳定RNA结合蛋白PCBP2，上调SLC7A11表达，抑制铁死亡，从而促进膀胱癌的生长与转移。该研究从临床样本出发，结合多组学分析、功能实验与机制探索，系统阐明了PHGDH在膀胱癌中的非代谢功能及其分子通路。

Part 1：PHGDH在膀胱癌中高表达并与不良预后相关

研究者第一时间对90例膀胱癌患者组织进行RNA-seq分析，发现丝氨酸代谢通路在高分级肿瘤中显著富集（图1B）。GSVA进一步证实丝氨酸合成与代谢活性在高分级膀胱癌中升高（图1C-D）。PHGDH在高分级与肌层浸润性膀胱癌中表达显著上调（图1E-F），且高表达患者无病生存期缩短（图1G）。TCGA与GEO数据库验证了PHGDH在肿瘤组织中高表达及其与不良预后的相关性（图1H-I）。Meta分析显示PHGDH高表达是膀胱癌患者总体生存的独立危险因素（图1J）。

Part 2：PHGDH促进膀胱癌细胞增殖并抑制铁死亡

顺利获得构建PHGDH敲低与过表达细胞系，研究者发现敲低PHGDH显著抑制皮下移植瘤生长，而过表达则促进肿瘤增殖（图3A-B）。IHC显示Ki67与PCNA表达与PHGDH水平正相关（图3C-D）。体外实验中，PHGDH敲低抑制细胞增殖、迁移与侵袭能力，而过表达则增强这些表型（图3E-I）。RNA-seq分析发现PHGDH过表达显著上调SLC7A11（图4A-B），且GO与GSEA显示其与铁死亡通路密切相关（图4C-D）。铁死亡抑制剂Fer-1可逆转PHGDH敲低导致的细胞死亡（图4E-F），而PHGDH调控SLC7A11表达并影响脂质ROS水平与线粒体形态（图4G-K），明确其顺利获得抑制铁死亡促进肿瘤进展。

Part 3：PHGDH顺利获得结合PCBP2抑制其泛素化降解并稳定SLC7A11 mRNA

Co-IP与质谱分析发现PHGDH与RNA结合蛋白PCBP2直接结合（图6A-C），免疫荧光证实二者共定位（图6D）。PHGDH敲低降低PCBP2蛋白水平但不影响其mRNA（图6E-F），且PCBP2在PHGDH敲低后泛素化水平升高（图6H）。加入蛋白酶体抑制剂MG132可恢复PCBP2表达（图6I-J），说明PHGDH顺利获得抑制PCBP2泛素化降解维持其稳定性。进一步实验表明PCBP2可直接结合SLC7A11 mRNA并增强其稳定性（图7A-C），敲低PCBP2导致SLC7A11表达下降。

Part 4：PHGDH抑制剂NCT-502顺利获得诱导铁死亡抑制肿瘤生长

研究者使用PHGDH特异性抑制剂NCT-502处理膀胱癌细胞，发现其可抑制细胞增殖与克隆形成（图5G-H），并在小鼠模型中显著减小移植瘤体积（图5B-D）。IHC显示NCT-502组中PHGDH与SLC7A11表达下降（图5E-F）。此外，NCT-502诱导膀胱癌类器官死亡与线粒体铁死亡特征性改变（图5J-L），进一步验证了PHGDH作为治疗靶点的潜力。

总结与展望

本研究系统揭示了PHGDH顺利获得结合PCBP2、抑制其泛素化降解、稳定SLC7A11 mRNA、进而抑制铁死亡并促进膀胱癌恶性进展的全新机制（图8）。研究不仅拓展了PHGDH在非代谢方面的功能认知，也为膀胱癌的预后评估与靶向治疗给予了新的生物标志物（PHGDH+SLC7A11评分）与潜在药物靶点（NCT-502）。未来需在更大样本中验证其临床转化价值，并进一步探索PHGDH在其他生物学过程中的作用。

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原文信息：

Shen Liliang, Zhang Junfeng, Zheng Zongtai, et al. PHGDH Inhibits Ferroptosis and Promotes Malignant Progression by Upregulating SLC7A11 in Bladder Cancer. International Journal of Biological Sciences. 2022;18(14):5459-5474.

DOI: 10.7150/ijbs.74546