骨关节炎（OA）的进展与糖酵解失调密切相关。乳酸作为糖酵解的主要代谢物，在OA中扮演有害角色，但其具体作用机制尚不明确。2025年发表于Advanced Science的研究“UGDH Lactylation Aggravates Osteoarthritis by Suppressing Glycosaminoglycan Synthesis and Orchestrating Nucleocytoplasmic Transport to Activate MAPK Signaling”首次揭示：乳酸顺利获得促进蛋白质乳酸化修饰，特别是对UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）第6位赖氨酸（K6）的乳酸化，抑制其酶活性与糖胺聚糖（GAGs）合成，并调控其核质转运，进而激活MAPK信号通路，加速OA进展。P300特异性抑制剂A485可有效抑制UGDH乳酸化，缓解OA进程。

Part 1：乳酸与乳酸化在OA中显著上升

研究团队第一时间顺利获得单细胞转录组数据发现OA患者关节组织中糖酵解关键酶（如HK2、PFKP、PKM、LDHA）表达显著上升（图1A），OA滑液及IL-1β处理的软骨细胞中乳酸水平也明显升高（图1B-C）。免疫组化结果显示，OA患者及小鼠模型中蛋白质整体乳酸化水平显著增加（图1D-E），且随OA严重程度上升。这些结果表明乳酸及其驱动的乳酸化修饰在OA开展中具有重要作用。

Part 2：乳酸化促进软骨细胞外基质降解与凋亡

体外实验显示，乳酸处理显著上调软骨细胞中分解代谢基因，下调合成代谢基因，并诱导细胞凋亡。相反，使用乳酸合成抑制剂DCA可逆转上述效应。体内实验进一步证实，乳酸注射（图2E, 2G, 2I） 在小鼠中自发导致了严重的软骨破坏、骨赘形成和滑膜炎；而DCA治疗（图2F, 2H, 2J） 则能在手术诱导的OA模型中显著减轻软骨丢失、骨赘形成和滑膜炎。此外，乳酸注射降低了软骨中Col2和Aggrecan的表达（图2K, 2M），并提高了MMP3和MMP13的水平（图2O, 2Q）；而DCA处理则呈现相反效果，增加了Col2和Aggrecan（图2L, 2N），降低了MMP3和MMP13（图2P, 2R）。体内凋亡检测也显示，乳酸增加了凋亡细胞（图2S），而DCA减少了凋亡（图2T）。这些结果明确了乳酸化在OA进程中的破坏性作用。

Part 3：UGDH是乳酸化的关键靶点并调控GAGs合成

顺利获得乳酸化抗体富集与LC-MS分析，研究者锁定UGDH为软骨细胞中主要的乳酸化蛋白（图3A-B）。IL-1β或乳酸处理显著增强UGDH乳酸化水平，而DCA则抑制该修饰（图3C-G）。UGDH乳酸化抑制其酶活性，导致UDP-Glc积累、UDP-GlcA减少，进而抑制GAGs合成。siRNA敲低UGDH削弱了DCA的保护作用（图3H-L），表明UGDH是乳酸化介导OA的关键效应分子。

Part 4：K6乳酸化调控UGDH核质转运与STAT1-MAPK通路

LC-MS鉴定出UGDH的K6与K399为乳酸化位点，其中K6位点更为保守且功能关键（图4A-C）。K6R突变体显著抑制乳酸化，恢复GAGs合成并减轻ECM降解与凋亡（图4D-I）。进一步研究发现，乳酸化促进UGDH从核内向胞质转运（图5A-F），增强其与核输出蛋白CRM1的结合，减弱与核输入蛋白KPNA2的互作（图5G-J）。在核内，UGDH与STAT1结合，乳酸化削弱了UGDH与STAT1的相互作用（图6B, 6D），而DCA则增强这一互作（图6C, 6E）。释放的STAT1进而结合到MAP3K8基因启动子的特定区域（图6J, 6K），促进其转录。实验证实，STAT1的结合位点位于MAP3K8转录起始点上游-2000 bp至-450 bp之间，且突变该位点会显著降低STAT1过表达诱导的荧光素酶活性（图6L）。最终，乳酸促进了MAP3K8和p-p38的表达，而敲低STAT1则抑制了这一效应（图6M）；双荧光素酶报告基因实验进一步证明，UGDH K6R突变比野生型UGDH更能抑制STAT1介导的MAP3K8转录激活（图6N），完整揭示了从UGDH乳酸化到MAPK通路激活的分子链条。

图4（A-I）

图5（A-J）

图6（B-C）

图6（D-E）

图6（J-N）

Part 5：P300抑制剂A485作为潜在OA治疗策略

研究发现P300是UGDH乳酸化的关键“写入酶”，其在OA软骨中表达上升（图7A-C）。A485处理显著抑制UGDH乳酸化，恢复GAGs合成，减轻ECM降解与细胞凋亡。体内实验进一步证实，A485关节注射显著缓解DMM诱导的OA病变，包括软骨破坏、骨赘形成与滑膜炎（图7H）。这些结果提示靶向P300-UGDH乳酸化轴是治疗OA的潜在新策略。

总结与展望

本研究系统揭示了乳酸顺利获得驱动UGDH的K6乳酸化，抑制GAGs合成、促进核质转运并激活STAT1-MAPK信号通路，从而加剧OA进程的分子机制。P300抑制剂A485展现出良好的治疗潜力，不仅为OA给予了新的治疗靶点，也凸显了乳酸化修饰在代谢性疾病中的广泛调控作用。未来研究可进一步探索乳酸化在其他关节组织（如滑膜、脂肪垫）中的作用，以及A485在临床中的应用前景。

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原文信息：

W. Lan, X. Chen, H. Yu, J. Ruan, J. Kang, X. Nie, Y. Cao, S. Tang, C. Ding, UGDH Lactylation Aggravates Osteoarthritis by Suppressing Glycosaminoglycan Synthesis and Orchestrating Nucleocytoplasmic Transport to Activate MAPK Signaling, Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 12 (2025) e2413709

DOI: 10.1002/advs.202413709